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Progetto Aurora

In questa ricerca l’Associazione Girotondo tramite Famiglie SMA Roma ha investito negli anni scorsi 20.000,00€

TRADUZIONE ARTICOLO “FIRST NOVEL CANDIDATE FOR SMA”

Libera traduzione di Anna Giardino dal sito Family of SMA USA

UN PRIMO INNOVATIVO FARMACO IN SPERIMENTAZIONE CLINICA PER L’SMA

Di Mark Gurney, PhD, MBA, Senior VP Drug Discovery and Development deCODE Chemistry

L’FSMA ha avuto la visione di perseguire la ricerca di farmaci per l’atrofia muscolare spinale. Ora stiamo iniziando a intravedere il risultato di quella visione guida. Lo scopo della sforzo nella ricerca per il farmaco FSMA-deCODE è stato quello di trovare delle sostanze chimiche che incrementino la quantità di proteina SMN completa prodotta dal gene SMN2.

E’ stato esaltante identificare dei componenti farmacologici che agiscono su cellule in cultura di pazienti SMA incrementando l’attività del gene SMN2 e di conseguenza la quantità di proteina SMN funzionale. Gli stessi componenti hanno ora dimostrato un beneficio terapeutico nella riproduzione di una grave forma di SMA in un topo. I componenti di FSMA si sono rivelati in grado di aumentare la durata della vita nei topi affetti da SMA e di aumentare i loro movimenti e il loro peso corporeo. Non è stato facile raggiungere questo traguardo. Dopo aver dimostrato un potenziale beneficio terapeutico, ora l’obiettivo per la collaborazione FSMA-deCODE è di valutare la potenziale sicurezza del componente principale in test su animali prima di iniziare gli esperimenti clinici su esseri umani.

Nel 1999 questo progetto ebbe inizio presso Aurora Biosciences dove fu completata una vasta campagna di screening della SMA. Fu identificato un componente iniziale. Nel 2003 presso de- CODE un’equipe chimica farmaceutica iniziò a migliorare le proprietà farmacologiche del componente originario.

Ogni progetto di ricerca per la scoperta di nuovi farmaci ha le proprie sfide. Nel caso del progetto intrapreso per FSMA, dei componenti molto potenti furono sintetizzati entro il primo anno di lavoro. Questi componenti iniziali erano molto promettenti perché incrementavano l’attività del gene SMN2 portando ad un aumento della proteina SMN completa nelle cellule esposte ai componenti.

Tuttavia, si osservò una tossicità a concentrazioni più alte dovuta all’attività fuori target su di un enzima non collegato all’attività SMN. Grazie agli sforzi dell’equipe chimica, l’attività fuori target indesiderata fu eliminata mantenendo nello stesso tempo l’attività di sostegno del SMN2. Anche se ci si è riusciti, non è certo stato semplice.

Un altro compito impegnativo è stato quello di ottimizzare la capacità dei componenti di attraversare la barriera sangue-cervello. A differenza dei vasi sanguigni in altre parti del corpo, i vasi sanguigni del cervello possiedono un sigillante unico che impedisce il libero movimento di sostanze chimiche di piccole dimensioni dal sangue al cervello. L’obiettivo della ricerca chimica di deCODE nell’anno passato è stato quello di identificare e sviluppare un componente principale che soddisfasse questi numerosi criteri.

Dopo aver superato quei test e aver dimostrato il beneficio terapeutico del componente principale

nella riproduzione di una grave forma di SMA in un topo, il passo successivo del progetto FSMA-deCODE è quello di dimostrare che il componente è sicuro per l’uso in esperimenti clinici con esseri umani. Finora, sono state prodotte solo piccole quantità del componente principale. Ora il progetto deve trasferirsi ad un’equipe per la produzione di quantità maggiori del componente per ulteriori studi su animali e in seguito per l’uso in trial clinici con esseri umani. In genere, il tempo richiesto per una valutazione di sicurezza e per la produzione è di circa 9-12 mesi. I risultati dei test per la sicurezza su cellule e topi sono stati finora positivi, ma c’è la concreta possibilità che emergano inattesi problemi di sicurezza quando si effettueranno test più approfonditi.

Questa fase successiva del progetto FSMA-deCODE deciderà se il componente principale ha la sicurezza adeguata per permettere l’accesso ai test clinici. E’ stato un lungo cammino, ma entro un anno il nostro componente principale inizierà i test clinici su esseri umani, se si potrà stabilire un’adeguata sicurezza.


 

AGGIORNAMENTI DEL DIRETTORE DELLE RICERCHE

PRIMAVERA 2007
CARE FAMIGLIE E AMICI,

A partire dal 2000 la FSMA ha investito notevoli risorse negli sviluppi di una cura per la SMA. Lo scopo finale del nostro investimento nella realizzazione di un farmaco a livello pre-clinico era quello di trovare una cura efficace per la SMA. Una strategia che abbiamo intrapreso per raggiungere lo scopo è stata quella di incoraggiare i nostri partner farmaceutici e delle biotecnologie nella ricerca per un farmaco a livello pre-clinico per la SMA finanziandoli in modo diretto. Di regola, è molto difficile invogliare le aziende a svolgere ricerche per malattie come la SMA, con un numero di pazienti relativamente ridotto. Perciò, la nostra migliore alternativa è stata quella di fornire un incentivo finanziario alle aziende perché svolgessero le prime ricerche per un farmaco per la SMA, contribuendo anche con apparecchiature, competenze a livello accademico ed esperti della SMA per aiutare al meglio questi progetti.

Lo scopo della collaborazione con deCODE è stato di creare un componente finale ottimizzato con le adeguate caratteristiche di un farmaco efficace per la SMA, chiamato “Candidato Clinico”. Ora a maggio 2007 questo obiettivo è stato raggiunto. Come verrà illustrato nel corso del prossimo 11° Meeting annuale internazionale per la SMA (sponsorizzato dalla FSMA), i nostri componenti prolungano la sopravvivenza in riproduzioni della SMA nel topo e sono molto efficaci nell’attraversare la barriera sangue-cervello per raggiungere i neuroni motori nel midollo spinale.

La nostra prima iniziativa nella ricerca di un farmaco ha avuto inizio nel 2000 sotto forma di una collaborazione con Aurora Biosciences, poi acquisita da Vertex Pharmaceuticals. Lo scopo di quella collaborazione era di sviluppare strumenti per lo screening nella ricerca di componenti chimici che facessero aumentare il livello di SMN specificamente dal gene SMN2. Furono scoperti diversi componenti in grado di farlo e una di queste classi di componenti (chiamati Quinazoli) è stata, da allora, modificata chimicamente alla deCODE Chemistry per ottimizzare e generare proprietà medicinali. La FSMA ora sta stringendo un nuovo accordo con deCODE per creare il data package (pacchetto informativo) per la richiesta alla FDA (Food and Drug Administration) di un “nuovo farmaco sperimentale”, procedura richiesta per iniziare gli esperimenti con esseri umani. Ci vorranno circa un anno di tempo e 2,5 milioni di dollari per creare questo pacchetto informativo.

Il nostro obiettivo finale per questo progetto è di trovare un partner industriale per far progredire questo componente attraverso tutti i passaggi della sperimentazione su umani e dei relativi sviluppi. Perciò, la FSMA spera di far avanzare il progetto con i propri fondi finchè il rischio per i partner industriali sia efficacemente ridotto in modo da consentire loro di investire finanziariamente nel programma. In generale, stiamo cercando di fornire incentivi a partner industriali per convincerli a entrare nel campo dello sviluppo di un farmaco per la SMA, riducendo i rischi e, nello stesso tempo, fornendo loro le risorse necessarie quali gli strumenti per la ricerca, competenze scientifiche e network clinici consolidati. I costi per lo sviluppo del farmaco aumentano in modo notevole nel momento in cui si ottengono dei successi e si raggiungono gli stadi successivi. Per esempio, un progetto per la SMA arrivato ad uno stadio avanzato di sviluppo clinico, che consiste in una serie completa di trial di fase I, II e III, può costare tra i 25 e i 50 milioni di dollari in cinque anni.

Un aspetto estremamente importante della nostra strategia di ricerca per un farmaco che curi la SMA è di creare una linea terapeutica, cosa che aumenterà le nostre possibilità di sviluppare una terapia per la SMA. Per creare una linea terapeutica più ampia, la FSMA ha in progetto di finanziare ulteriori programmi di ricerca farmacologica. Nel marzo 2006 abbiamo iniziato a finanziare un programma alla Paratek Pharmaceuticals che si occupa di testare la capacità delle Tetracicline di correggere lo splicing della SMN2. Questo è un approccio diverso dal nostro programma con i Quinazoli per l’aumento dei livelli di SMN. Recentemente, abbiamo rinnovato questa collaborazione per un secondo anno.

Altri programmi di ricerca per la creazione di nuovi farmaci saranno aggiunti al nostro portfolio negli anni a venire. Dobbiamo creare una serie di potenziali farmaci per la cura della SMA per diverse ragioni:

  • I pazienti singoli possono reagire in modo diverso a un farmaco, perciò dobbiamo avere a nostra disposizione molteplici opzioni di cura
  • Nell’affrontare la cura a lungo termine potremmo essere costretti a cambiare diversi farmaci con il passar del tempo, per limitare gli effetti collaterali
  • Esiste la possibilità di usare due o più farmaci in un cocktail terapeutico per incrementare ancora di più i livelli di SMA
  • E’ importante che vengano messi in atto approcci diversi poiché lo sviluppo di un farmaco è un’impresa molto rischiosa per ognuno dei singoli programmi di ricerca.

Questo è un momento emozionante per la comunità SMA. Su fronti multipli, i nostri investimenti per la ricerca di base ci hanno permesso di individuare strategie terapeutiche razionali per la SMA. Ora stiamo iniziando a vedere i primi risultati dei programmi di ricerca su nuovi farmaci nei quali noi e altri gruppi avevamo investito.

Jill Jarecki, Ph.D.

Direttore Ricerche, Famiglie SMA