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Progetto Dott. Battaglia

Terapia genica di topi transgenici, modelli della Atrofia Muscolare Spinale

pdficon
AGGIORNAMENTI:

dicembre 2012 – documento in .pdf 
ottobre 2011 – documento in .pdf 
settembre 2008 – documento in .pdf 

 

Dopo 12 anni dalla scoperta del gene SMN, il gene malattia per la atrofia muscolare spinale, identificato nel 1995 dal gruppo diretto dalla ricercatrice francese Judith Melki, il laboratorio diretto da Giorgio Battaglia all’Istituto Neurologico “C. Besta” di Milano, in collaborazione con il laboratorio diretto da Enrico Garattini all’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, ha identificato una nuova proteina SMN fino ad allora sconosciuta. La nuova proteina, chiamata a-SMN, o SMN assonale, è dotata della proprietà di far crescere gli assoni dei motoneuroni, ossia i prolungamenti tramite i quali le cellule motorie del midollo spinale, i neuroni che muoiono selettivamente nella SMA, riescono a far funzionare i nostri muscoli. La scoperta di questa nuova proteina ha indotto il gruppo diretto da Giorgio Battaglia ad ipotizzare che la mancanza o la riduzione di a-SMN nella SMA “metta in crisi” i motoneuroni che non riescono più a mantenere funzionali i propri assoni, e che questo, a sua volta, determini la progressiva sofferenza della muscolatura periferica. Sulla base di questa ipotesi di lavoro, il gruppo diretto da Giorgio Battaglia ha iniziato un progetto di terapia genica su topi transgenici SMA, utilizzando vettori virali per portare a-SMN dentro i motoneuroni nell’animale in vivo e verificare se l’espressione forzata di a-SMN possar farli ritornare a funzionare in modo appropriato. Il progetto di ricerca viene svolto in collaborazione con il gruppo diretto da Patrick Aebischer, uno dei maggiori esperti europei di terapia genica sperimentale, presso lo Swiss Federal Institute of Technology (EPFL) a Losanna. Per rendere questa collaborazione più efficace, la dr.ssa Veronica Setola, che ha svolto un ruolo fondamentale a Milano nel laboratorio di Giorgio Battaglia, è ormai da quasi un anno a Losanna, dove sta attualmente lavorando al progetto in collaborazione con il dr. Chris Towne sotto la supervisione di Patrick Aebischer.

In questi primi 9 mesi del programma sono stati sintetizzati (a Ginevra) 3 diversi tipi di virus AAV6, un particolare sierotipo di virus adeno-associati, che non sono pericolosi per l’uomo e non inducono una risposta immunitaria nell’ospite, contenenti rispettivamente un costrutto esprimente la proteina FL-SMN nativa (ossia la proteina già nota dal 1995), la proteina a-SMN nativa (ossia la proteina scoperta a Milano), e la proteina GFP (quale vettore di controllo). I virus AAV-6 così ottenuti sono stati iniettati in topi di controllo con risultati incoraggianti. Infatti, dopo iniezione periferica intramuscolare ed un tempo di sopravvivenza di circa 1 mese, sia il vettore virale di controllo AAV-6/GFP che i vettori virali contenenti la proteina FL-SMN e a-SMN sono in grado di trasdurre la fibrocellula muscolare ed i motoneuroni spinali corrispondenti. Sono cioè in grado di essere trasportati dal muscolo al midollo spinale, e qui di “caricare” i motoneuroni con le proteine SMN. Questo è un risultato molto positivo, perché dimostra la fattibilità del protocollo terapeutico scelto, ossia la possibilità di modificare geneticamente i motoneuroni dopo iniezione intramuscolare periferica. Il progetto viene portato avanti parallelamente tra Losanna e Milano. A Losanna vengono iniettati i topi SMA II, con fenotipico clinico più grave e sopravvivenza molto breve di circa due settimane. Parallelamente, a Milano vengono iniettati i topi SMA III, con fenotipo clinico più lieve e sopravvivenza di circa 1 anno. I tempi della sperimentazione sono necessariamente lunghi, come lunga è la strada che può portare alla applicazione di questo protocollo ai bambini affetti. I dati ottenuti sono ancora troppo preliminari, ma il primo piccolo passo è stato compiuto, e tutti noi speriamo che sia davvero un passo importante.

Giorgio Battaglia, MD
Head, Molecular Neuroanatomy and Pathogenesis Unit
Division of Experimental Neurophysiology and Epileptology
Istituto Neurologico “C. Besta”
via Celoria 11, 20133 Milan, Italy

L’Ass. Girotondo ha investito 80.000 € in questa ricerca.